Antonio "Toni" Cipriani: Apareció anteriormente en GTA 3. Ahora es el protagonista, tres años más joven, más flaco y con más habilidad.

Salvatore Leone: También apareció en GTA 3 y en GTA: San Andreas. Es el jefe de la mafia de Liberty city. Morirá asesinado en 2001, en la misma ciudad tiroteado por Claude.

Vincenzo Cilli "Lucky" ("Afortunado"): Es el primer jefe de Toni. En una misión Vicenzo le tiende una trampa y por eso se termina su amistad, por eso Vicenzo intentó matar a Toni en varias ocasiones. Fracasó en todas y muere en su último intento.

JD O'Toole: Joseph David O'Toole es dueño de Paulie's Bar. Es un gordo pervertido, que en varias ocasiones presumirá de tener sexo durante el juego. Muere en una misión antes de ser bautizado, es asesinado por Mickey en el coche de Salvatore, Toni tiró el coche al río con el cadáver de J.D dentro.

Señora Cipriani: Aunque no se le vea la cara, es la madre de Toni. Ella contrata a unos Sicarios para intentar matarlo.

Giovanni Casa: Es dueño de una carnicería y, según la madre de Toni, hace las mejores salchichas de la ciudad. Es otro pervertido más, su vida finalizará cuando Toni le hace picadillo y lo vende en su propia carnicería como material para hacer salchichas.

Maria Latore: Es la esposa de Salvatore (aunque no lo ama). Según la historia, se conocieron en San Andreas, en el Casino Caligula, donde más tarde le pidió matrimonio. Actualmente es drogadicta y estará enamorada (en un principio) de Toni, aunque en una misión se fugará con un tal Wayne. Se liará con Claude Speed (personaje de GTA 3) en 2001.

Wayne: Es jefe de una panda de motequeros. Maltrató a Maria cuando le confesó su amor por Toni y éste se vio obligado a matarle.

Massimo Torini: "Consigliere" del jefe de la mafia siciliana y malo final.

Mickey Hamfists: Es un asesino a sueldo de Salvatore. Fue el encargado del asesinato de J.D..

R.C. Hole: Es el ex-alcalde de Liberty City. Parece ser que vendió a Salvatore y tenia a la mafia siciliana de su lado y eso hizo que Toni le matara en el parque mientras hacia ejercicios.

Donald Love: Aparecido en GTA 3. Es un candidato a alcalde, amigo de Salvatore. Se dice que es caníbal, ya que se le ve en su tercera misión, comiendo un torso humano, aunque esto pudo haber sido inconscientemente, ya que en una misión, Toni asesina a un carnicero y lleva su cuerpo a la carnicería que atendía para que se venda, así que bien pudo haberlo comido dándolo por algún animal.

Ned Burner: Se le ve en un principio metido en un confesionario, dará órdenes a Toni para que se venda mejor el Liberty Tree (periódico de la ciudad). Después pillará a Toni asesinando a Avery Carrington, de GTA Vice City, y saca una foto suya con las manos en la masa: eso obligó a Toni matarle.

Leon McAffrey: Único policía corrupto de Liberty City a Vice City. Otro contacto importante de Salvatore Leone.

Toshiko Kasen: Mujer del jefe de la Yakuza (mafia japonesa), pedirá que Toni mate a su marido Kazuki Kasen, para después suicidarse tirándose por la ventana de su apartamento, ya que cumplió su objetivo.

8 Ball: Experto en explosivos. Según la historia tuvo sus orígenes en San Andreas trabajando para Wu Zi Mu. Aunque su primera aparición fue en GTA 3, como compañero de Claude Speed, y matando a los del cartel colombiano.

Miles O'Donovan: Alcalde al cual salvan la vida Salvatore y Toni.